Bilim İnsanları Yumurtalık ve Meme Kanseri Riskini Önemli Ölçüde Arttırabilecek 3.000’den Fazla Genetik Varyantı Keşfetti…
Yeni araştırmalar, meme ve yumurtalık kanseri riskini artıran belirli genetik mutasyonları tespit ederek klinik karar alma süreçlerine yardımcı oldu.
Bilim insanları, meme ve yumurtalık kanseri riskini artırabilecek belirli bir gendeki binlerce genetik varyasyonu tespit ederek, daha iyi risk değerlendirmesi ve daha kişiselleştirilmiş tedavinin kapısını açtı.
Wellcome Sanger Enstitüsü’nden araştırmacılar ve işbirlikçileri, ‘kanser koruma’ geni RAD51C’ye odaklanarak , işlevini bozabilecek ve yumurtalık kanseri riskini altı kat, agresif meme kanseri alt tipleri riskini dört kat artırabilecek 3.000’den fazla zararlı genetik değişiklik buldular. Bu bulgular, büyük ölçekli sağlık veritabanlarından alınan verilerin analiz edilmesiyle doğrulandı.
Bugün (18 Eylül) Cell dergisinde yayımlanan bulgular, doktorların ve teşhis laboratuvarı bilim insanlarının, özellikle ailelerinde bu kanser türü olan kişiler için kanser riskini daha iyi değerlendirmelerine yardımcı olmak ve genetik testlerle birlikte gelen belirsizliği azaltmak için hemen kullanılabilmesi amacıyla serbestçe kullanılabilir.
Çalışmada ayrıca proteinin işlevi için gerekli olan bölgeler tanımlandı ve bu da kanser gelişiminde yeni rollere ve potansiyel tedavi hedeflerine işaret etti.
Meme kanseri, her yıl yaklaşık 56.800 yeni vaka ile Birleşik Krallık’taki en yaygın kanserdir. Birleşik Krallık’taki her yedi kadından biri yaşamı boyunca meme kanseri teşhisi alacaktır. Yumurtalık kanseri, Birleşik Krallık’taki kadınlarda en yaygın altıncı kanserdir ve her yıl yaklaşık 7.500 yeni vaka görülür.
RAD51C’nin Kanser Gelişimindeki Rolü
RAD51C geni , DNA onarımı için önemli bir protein kodlar . Proteinin çalışmasını durduran bu gendeki varyantların meme ve yumurtalık kanseri riskini artırdığı bilinmektedir ve nadiren, iki zararlı gen değişikliği mevcutsa, ciddi bir genetik bozukluk olan Fanconi Anemisine neden olabilir. Arızalı bir RAD51C genine sahip kadınlar, yaşam boyu meme kanseri geliştirme riski %15 ila %30 ve yumurtalık kanseri geliştirme riski %10 ila %15’tir.
Genetik testler, güçlü bir aile kanser geçmişi olan kişiler için yaygın olsa da, çoğu RAD51C varyantının sağlık üzerindeki etkileri daha önce bilinmiyordu. Kanser riskiyle ilgili bu belirsizlik, hastaları ve doktorları genellikle ileride uygun tıbbi bakımı belirlemekte zorlanır hale getirir.
Bu yeni çalışmada, Wellcome Sanger Enstitüsü’nden araştırmacılar ve işbirlikçileri, ‘doygunluk genom düzenlemesi’ olarak bilinen bir işlemde, bir kapta yetiştirilen insan hücrelerinin genetik kodunu yapay olarak değiştirerek RAD51C genindeki 9.188 benzersiz değişikliğin etkisini anlamaya koyuldular. Klinik verilerle karşılaştırıldığında %99,9’un üzerinde bir doğrulukla , genin işlevini bozabilecek ve kanser riskini artırabilecek bu varyantlardan 3.094’ünü belirlediler. UK Biobank verilerinin analizi ve 8.000’den fazla kişiden oluşan bir yumurtalık kanseri kohortu, bu zararlı RAD51C varyantları ile kanser teşhisleri arasındaki bağlantıyı daha da doğruladı .
İlaç Geliştirme ve Risk Tahmini İçin Sonuçlar
Ekip, protein yapısını haritalayarak, RAD51C’nin DNA onarım işlevi için önemli olan kritik yüzey alanlarını da belirledi. Bu bölgeler, henüz tanımlanmamış diğer proteinlerle etkileşime girebilir veya fosforilasyon gibi süreçlerde rol oynayabilir ve ilaç geliştirme ve potansiyel yeni tedavi hedefleri için değerli içgörüler sunabilir.
Çalışma ayrıca, RAD51C geninin işlevini tamamen devre dışı bırakmadan azaltan bir varyant türü olan ‘hipomorfik alellerin’ varlığını da ortaya koydu . Bunlar daha önce düşünülenden daha yaygın görünüyor ve meme ve yumurtalık kanseri riskine önemli ölçüde katkıda bulunabilir.
Wellcome Sanger Enstitüsü’ndeki çalışmanın ilk yazarı Rebeca Olvera-León şunları söyledi: “Bu araştırma, meme ve yumurtalık kanseri için genetik riskin basit bir evet-hayır senaryosu olmadığını, ancak genetik değişikliklerin protein işlevini nasıl etkilediğine dayanan bir spektrumda var olduğunu gösteriyor. RAD51C genetik varyantlarının kanser riskine nasıl katkıda bulunduğuna dair daha kapsamlı bir anlayışla, bu daha doğru risk tahmini, önleme stratejileri ve potansiyel olarak hedefli tedaviler için yeni olasılıklar açıyor.”
Wellcome Sanger Enstitüsü’ndeki çalışmanın eş kıdemli yazarı Dr. Andrew Waters şunları söyledi: “Bu çalışma, genetik varyantları genomik bağlamları içinde büyük ölçekte analiz etmenin gücünü gösteriyor. Sadece kanserle ilişkili DNA değişikliklerinin hastaları nasıl etkilediğini anlayıp klinik kararlara yardımcı olmakla kalmıyoruz, aynı zamanda bu varyantların genin işlevini ayrıntılı bir moleküler düzeyde nasıl etkilediğini de inceleyebiliyoruz. Bu, proteinlerin nasıl çalıştığı ve genlerin zaman içinde nasıl evrimleştiği konusunda önemli içgörüler sağlıyor.”
Wellcome Sanger Enstitüsü’ndeki çalışmanın eş kıdemli yazarı Dr. David Adams şunları söyledi: “Büyük çalışmalarda zararlı varyantlar ile kanser arasındaki güçlü bağlantı, varyant sınıflandırmasına yönelik bu yaklaşımın kişiselleştirilmiş tıp ve kanser önlemede değerli bir araç olabileceğini gösteriyor. Bu tekniği birçok başka gene genişletmeyi ve önümüzdeki on yılda Varyant Etkileri Atlası aracılığıyla tüm insan genomunu kapsamayı hedefliyoruz.”
Çalışmanın klinik lideri, Londra Kanser Araştırma Enstitüsü’nde Translasyonel Kanser Genetiği Profesörü ve Royal Marsden NHS Vakfı’nda Klinik Kanser Genetiği Danışmanı Profesör Clare Turnbull şunları söyledi: “Bu yeni veriler, kanser hastalarında ve aile bireylerinde klinik genetik testlerde belirlediğimiz RAD51C gen değişikliklerini daha iyi anlamak için tanı laboratuvarları için oldukça yararlı olacak. Analiz verileri, hangi gen değişikliklerinin zararlı ve hangilerinin masum olduğu sonucuna varmamıza yardımcı olacak. Bu, hangi hastaların ekstra meme kanseri taraması ve yumurtalıkların önleyici ameliyatı teklifinden faydalanabileceğine dair karar almamıza yardımcı oluyor.”
