Gizem Çözüldü: Nadir Bir Kanser Hastalığının Şaşırtıcı Kökenleri Ortaya Çıkarıldı…
Gizem Çözüldü: Nadir Bir Kanser Hastalığının Şaşırtıcı Kökenleri Ortaya Çıkarıldı: Son araştırmalar, nadir görülen bir karaciğer kanseri olan fibrolameller karsinomun nedenini yeniden tanımladı ve bunun gen füzyonundan ziyade PKA proteininin aşırı üretiminden kaynaklandığını göstererek potansiyel yeni tedavi yolları açtı.
Birçok kanserin nedenini saptamak son derece zordu ve çoğunun birden fazla kökeni varmış gibi görünüyor. Ancak fibrolameller karsinom (FLC), bilim insanlarının çözdüğünü düşündükleri bir şeydi. Çocukların, ergenlerin ve genç yetişkinlerin karaciğerine saldıran nadir ve şu anda tedavi edilemeyen bir hastalık olan FLC, 19. kromozomdaki küçük bir delesyonun iki genin füzyonuna neden olması sonucu ortaya çıkar; bu keşif 2014 yılında Rockefeller’den Sanford M. Simon’un laboratuvarında yapılmıştır.
O zamanlar ergenlik çağındaki kızı Elana’ya yalnızca birkaç yıl önce karaciğer hastalığı teşhisi konmakla kalmamış, aynı zamanda füzyonu bulan ekibin liderlerinden biriydi. Bir gen , hücre homeostazını teşvik eden ısı şoku proteinleri üreten DNAJB1’dir ve diğeri, hücresel metabolik fonksiyon için anahtar olan protein kinaz A’nın (PKA) katalitik alt biriminin üreticisi olan PRKACA’dır . Birçok başka molekülü değiştiren kinazlardaki değişikliklerin birçok kanseri yönlendirmede rol oynadığı gösterilmiştir.
Fibrolameller karsinom (FLC), adını tümör boyunca uzanan lifli kollajen bantlarından alır. Mevcut çalışmada, farklı genlerin bir FLC tümöründe nerede ifade edildiğini haritalamak için mikroskopi kullanıldı. Bu mikroskopi, kollajenin FLC tümör hücreleri (kırmızı) tarafından değil, bunun yerine yıldız hücreleri adı verilen incecik konak hücreler (yeşil) tarafından FLC hücrelerine yanıt olarak üretildiğini göstermektedir.
Geçtiğimiz on yıl boyunca bu füzyonun PKA’da Frankenstein benzeri bir değişiklik yarattığı ve böylece hücrede hasara yol açtığı düşünülüyordu. Şimdi Simon’ın laboratuvarındaki araştırmacılar şaşırtıcı bir keşifte bulundular: Füzyon proteini tıpkı normal bir kinaz gibi davranıyor. Ancak katalitik alt birimlerine bir ekleme içeren hücreler aşırı miktarda kinaz üretir; asıl suçlu da budur.
Simon başkanlığındaki Hücresel Biyofizik Laboratuvarı’nda doktora sonrası araştırma görevlisi olan ilk yazar Mahsa Shirani, “Aslında kansere neden olan, PKA adı verilen bir proteinin aşırı ekspresyonudur” diyor. “Bu bulgular hem geniş bir kanser yelpazesinin yollarını ortaya çıkarma hem de yeni tedavi olanakları sunma potansiyeline sahip.” Araştırmacılar sonuçlarını tıp dergisi Cancer Research’te yayınladılar.
Engelleme Eksikliği
Shirani’nin araştırması, New Mexico Eyalet Üniversitesi biyokimyacısı Barbara Lyons’un laboratuvarında doktora öğrencisi ve öğretim asistanı olarak geçirdiği zamandan bu yana, kaynaşmış genin mekaniğinin daha derin bir şekilde anlaşılmasını hedeflemiştir. Lyons’un FLC üzerine araştırması, kendi oğlunun hastalık tanısıyla yönlendirilmiştir. Elana Simon ve diğer birçok hasta gibi, oğlu Jackson Clark da Simon laboratuvarında hastalığı araştırmak için hayatını askıya aldı.
Laboratuvardaki ilk makalesi geçen yıl yayınlandı . Clark, FLC nedeniyle hayatını kaybetti. Mevcut çalışma için Shirani, hastaların tümör dokusundaki protein seviyesini ölçmek için kütle spektrometresi, biyokimya ve immünofloresan kullanarak FLC hastalarından alınan tümör doku örneklerini analiz etti. Ayrıca bunları normal karaciğer dokusuyla karşılaştırdı. Daha derine indiğinde, tümör hücrelerinin moleküler bir dengesizliğe sahip olduğunu buldu: Artan miktarda katalitik protein, normalde katalitik proteinleri baskılayan ve lokalize eden inhibitör proteinlerin sayısını aşıyor. Bu fazlalığın hücre üzerinde iki derin etkisi vardır.
Birincisi, PKA aktivitesinin kontrolsüz bir şekilde artması. Diğeri ise PKA’nın artık hücre içinde özgürce hareket edebilmesi ve çekirdek de dahil olmak üzere genellikle erişemediği noktalara zarar vermesidir. Shirani’nin sonuçları, aktif katalitik alt birimin kendi inhibitör bileşenlerini geçersiz kılmasının, önemli olanın kinazın kendisindeki yapısal bir değişiklik değil, olduğunu göstermektedir.
Bu teoriyi test ederken araştırmacılar, sadece normal kinaz miktarını artırarak insan karaciğer hücrelerinde hastalığı yeniden yaratabileceklerini buldular. Ayrıca bazı hastaların aynı kinazın ön ucuna kaynaşmış tamamen farklı bir genin, PRKACA’nın olduğunu buldular, bu da hastalığın gerçek nedeninin kinaza eklenen ekstra parçaya atfedilemeyeceğini gösteriyor. “ PRKACA genine neyi kaynaştırdığınızın önemli olmadığını gösterdik . DNAJB1 veya ATP1B1 olabilir ya da hiçbir şey olmayabilir; yalnızca yüksek protein ifadesine sahip PRKACA olabilir” diyor. “Her durum aynı kanser fenotipine yol açıyor.”
Araştırmacılar bulgularını, ellerindeki benzersiz bir araç kullanarak doğruladılar. Simon Lab, son on yıldır Fibrolamellar Doku Deposu’nu işletiyordu. Araştırmacılar örneklerini tekrar incelediklerinde, fibrolamellar gibi görünen ancak PRKACA ile füzyonu olmayan dört hastayla karşılaştılar . Bunun yerine, buldukları tek değişiklik, inhibitör proteinin kaybıydı ve bu da, düzenleyici bileşenlerine göre katalitik alt birim miktarının hastalık oluşumunda önemli bir faktör olduğuna dair daha fazla kanıt sağladı.
Tedavi Ufku
Shirani, bulguların tümörlerin cerrahi olarak çıkarılmasının ötesinde FLC için ilk terapötik tedavilere yol açabileceğini söylüyor. (Yaygın karaciğer kanseri olan kişilere uygulanan tedaviler, tamamen farklı bir moleküler profile sahip olan FLC için işe yaramıyor.) Bir fikir, bir ilaç inhibitörünün bağlanabileceği DNAJB1 proteini üzerindeki bağlanma bölgelerinin yerini belirlemektir.
Bir diğeri ise PKA’nın ifadesini değiştirmek. Laboratuvar şu anda her iki olasılığı da araştırıyor. Shirani, ikinci yaklaşımın FLC’nin ötesinde potansiyele sahip olabileceğini söylüyor çünkü PKA düzensizliği birçok başka hastalıkla bağlantılı. Örneğin, Cushing Sendromuna neden olan adrenal tümör, aynı katalitik alt birim olan PRKACA’daki bir mutasyonun sonucudur. (Bu keşif Rockefeller Başkanı Richard P. Lifton tarafından 2014 yılında yapıldı.)
Olası bir FLC tedavisinde olduğu gibi, anahtar nokta, protein üretimi gayzeri hücreyi bozmadan önce, PKA üretiminin sonrasındaki sinyal süreçlerine müdahale etmek olacaktır. Shirani ayrıca mutasyona uğramış genler tarafından üretilen protein seviyelerinin ölçülmesinin, herhangi bir sayıda kanseri daha iyi anlamak için ilk adım olabileceğini öne sürüyor: “Belki de proteinlerin artan seviyesi veya konumu, bunun nedeninin kendisidir.”
Simon, bulguların genel olarak hastalığın patogenezini de aydınlatabileceğini söylüyor; nadir görülen hastalıkları araştırmak için birçok önemli nedenden biri, bu hastalıklar çok az insanı etkilediğinden genellikle önemsiz olarak görülüyor, diyor Simon. “Onları incelemek için pek çok iyi neden var” diyor. “Birçok nadir hastalık son derece hassas bir şekilde karakterize ediliyor ve bu da hızlı ilerleme kaydedilmesini mümkün kılıyor ve bu sonuçlar sıklıkla yaygın hastalıklara genellenebiliyor.
Örneğin, nadir görülen çocukluk çağı kanseri retinoblastomasını inceleyerek ‘tümör baskılayıcı’ kavramını öğrendik.” “Ayrıca hastalıkları daha kesin bir şekilde tanımladıkça, tek hastalık olduğu düşünülen pek çok hastalığın aslında ortak bir özelliği veya mekanizması paylaşan farklı nadir hastalıkların bir araya gelmesinden oluştuğunu görüyoruz” diye ekliyor.
